Agenda per la riunione dell'ETF sui vaccini contro il COVID-19 26 novembre 2020 @ 11:00 CET - SALA 07/A presso EMA

Presidente: Marco Cavaleri

I dettagli della connessione sono allegati all'invito di Outlook

Ordina Argomenti Tempo relatore

1 Apertura della teleconferenza

Benvenuto e dichiarazioni di interesse degli esperti

L'elenco pre-riunione dei partecipanti con limitazioni individuate in relazione alle dichiarazioni di interessi applicabili ai punti all'ordine del giorno del TC che si terrà il 26 novembre 2020 è allegato a questo ordine del giorno.

2 Vaccino Ad26.COV2.S (Janssen-Cilag International NV) - inizio Rolling Review

Relatore del CHMP: Christophe Focke (BE)

Relatore del CHMP: Sol Ruiz (ES)

EMA: Maribel Gonzalez Tome Maribel 10'

3 Vaccino COVID-19 (ricombinante, adiuvato) (Sanofi) - EMA/SA/0000047681 - proteina ricombinante derivata dalla proteina Spike delta TM di prefusione SARS-CoV-2 per la prevenzione della malattia COVID-19 - Rapid Scientific Advice SAWP: Dr Walter Janssens (BE); Dott. Mário Miguel Coelho da Silva Rosa (PT)

EMA: Efthymios Manolis 40'

4 BNT162 (vaccino mRNA1273) Biontech/Pfizer -Rolling Review (onda CMC 1) CHMP Rapp: Filip Josephson

CHMP Co-Rapp: Jean-Michel Race, in rappresentanza di Alexandre Moreau

Revisore tra pari del CHMP: Ingrid Wang

EMA: Vanessa Seguin 40'

5 BNT162 (vaccino mRNA1273) - (002861-PIP02-20) - Biontech - aggiornamento sulla discussione PIP EMA: Laura Fregonese 20'

6 A.O.B.

Chiusura teleconferenza

Codice SAP HR per questa riunione: 19.06

Rapporto di Rolling Review del BWP a ETF/CHMP

Rolling Review n. 2 (1a ondata CMC) - Adottato

Vaccino COVID-19 mRNA (modificato con nucleoside)

BNT162b2, mRNA 5'capped che codifica per la proteina Spike SARS-CoV-2 a lunghezza intera

Procedura n. EMEA/H/C/005735/RR

Gruppo di lavoro sulla biologia (BWP)

INCONTRO IL 24 novembre 2020

Presidente: S. Ruiz

Vicepresidente: N. Kruse

1. INFORMAZIONI DI BASE

Nome del prodotto Vaccino COVID-19 mRNA BioNTech

Richiedente BioNTech Manufacturing GmbH

Sostanza attiva (DCI / nome comune) COVID19 mRNA (nucleoside modificato), BNT162b2, mRNA 5'capped che codifica per la proteina Spike SARS-CoV-2 a lunghezza intera

Indicazione terapeutica TBD

Relatori Filip Josephson (SE), Jean-Michel RACE (FR)

Relatori BWP M. Welin (SE), A. Mambole-Dema (FR)

Responsabile del progetto BWP T. van der Stappen

Tempo della procedura al prossimo CHMP RR#2 OP (CMC)

In conclusione, sulla base della revisione dei dati sulla qualità forniti nell'ambito della RR#2 (1a ondata CMC), il BWP conclude che sono state individuate obiezioni importanti sulla qualità. Il richiedente dovrà inoltre affrontare adeguatamente gli altri problemi relativi alla qualità. Ci si aspetta che altri elementi di qualità in ulteriori cicli di revisione continui definiscano il profilo di qualità generale del vaccino.

I dettagli delle principali obiezioni e di altre preoccupazioni sono riportati nell'allegato I della presente relazione.

3. Discussione sul BWP

Solo un dossier di qualità è stato presentato e valutato durante il ciclo di revisione continuativa 2 (RR#2, 1a ondata CMC). Il dossier Qualità non è ancora completo.

A nome dei relatori, A. Barbu e S. Nilsson hanno evidenziato gli elementi principali ei risultati della valutazione. Sono stati sollevati tre MO; sullo stato GMP per i siti di produzione DS e DP, comparabilità tra materiale clinico e commerciale e omissione di dati sui DP prodotti nel sito commerciale. Sono stati ricevuti commenti dal revisore tra pari e da diversi Stati membri. Nel complesso, BWP ha concordato con l'esito della valutazione dei relatori. I seguenti problemi sono stati discussi in modo più dettagliato.

Sulla base delle ultime informazioni sulla strategia di ispezione GMP, come chiarito da C. Facchini (EMA), è stato concordato di riformulare leggermente MO1 sullo stato GMP.

È stato convenuto che sono necessarie ulteriori informazioni quali/quantitative sulle specie di mRNA troncate e sulle proteine ​​tradotte come parte della caratterizzazione del prodotto. Qualsiasi implicazione sulla funzionalità e sicurezza/efficacia del prodotto dovrebbe essere discussa e i limiti delle specifiche proposti per il prodotto commerciale necessitano di ulteriore giustificazione. È stato notato che le regolazioni del processo già introdotte potrebbero migliorare la qualità del prodotto in termini di integrità dell'%RNA dell'attributo di qualità critico. Il MO2 sulla comparabilità è stato modificato di conseguenza.

È stato riconosciuto che le informazioni sulla strategia di controllo e sui nuovi eccipienti sono attualmente in sospeso, ma poiché il richiedente ha già indicato che tali informazioni saranno fornite nella prossima presentazione, il BWP ha convenuto di non sollevare tale questione come MO.

C'è stato un accordo generale sul fatto che la maggior parte dei problemi (MO) sollevati potrebbero essere risolti dopo l'approvazione in caso di B/R positivo, ma il BWP ha ritenuto che il problema dell'integrità dell'%RNA in relazione alla sicurezza/efficacia debba essere affrontato prima del parere .

1. Raccomandazione

Sulla base dell'esame dei dati, il BWP ritiene che il principio attivo BNT162b2, mRNA 5'capped che codifica per la proteina Spike SARS-CoV-2 a lunghezza intera contenuta nel vaccino mRNA COVID-19 (modificato con nucleoside) di BioNTech debba essere qualificato come nuovo attivo sostanza in sé.

2. Sintesi esecutiva

2.1. Dichiarazione problema

Il richiedente ha chiesto che il principio attivo BNT162b2 contenuto nel suddetto medicinale fosse considerato di per sé un nuovo principio attivo. Valutazione scientifica

2.2. Aspetti di qualità

Descrizione del vaccino mRNA COVID-19

Il principio attivo del vaccino mRNA COVID-19 è un acido ribonucleico messaggero modificato (mRNA) che codifica per una variante mutata a lunghezza intera della proteina SARS-CoV-2 S. L'RNA è incapsulato in nanoparticelle lipidiche, che proteggono l'RNA dalla degradazione e consentono la trasfezione dell'RNA nelle cellule ospiti dopo l'iniezione intramuscolare per la vaccinazione.

La modalità d'azione si basa sulla traduzione intracellulare dell'mRNA per generare la proteina bersaglio. L'antigene è incorporato nella membrana cellulare o secreto nell'ambiente extracellulare per indurre una risposta immunitaria adattativa. La lettura primaria sono i titoli anticorpali per la proteina SARS-CoV-2 S che sono espressi sulla membrana virale. La proteina SARS-CoV-2 S espressa dovrebbe mediare una risposta immunitaria al virus in diversi modi: induzione di anticorpi neutralizzanti e attivazione dei linfociti T.

Struttura del principio attivo del vaccino mRNA COVID-19

La struttura dell'mRNA è determinata dalla rispettiva sequenza nucleotidica del DNA lineare utilizzato come stampo per la trascrizione dell'RNA in vitro e dall'analogo 5'-cap. Da notare che BNT162b2 utilizza N1-metilpseudouridina invece dell'uridina. Oltre alla sequenza ottimizzata per il codone che codifica per la proteina bersaglio, l'RNA mostra elementi strutturali comuni che sono stati ottimizzati per la massima efficacia (5'-cap, 5'-UTR, sec, 3'-UTR, poly(A)-tail ).

Nuovo stato del principio attivo

L'mRNA modificato nel vaccino mRNA COVID-19 è un principio attivo chimico che non è stato precedentemente autorizzato nei medicinali nell'Unione Europea. Dal punto di vista della struttura chimica, l'mRNA modificato non è correlato o metabolita attivo o pro-farmaco di altre sostanze autorizzate. Il vaccino mRNA COVID-19 è quindi classificato come Nuova Sostanza Attiva e considerato di per sé nuovo.

Giustificazione per l'omissione di una ricerca in una banca dati dedicata

Non è stata eseguita una ricerca di database dedicata in database specifici. Ciò è giustificato come segue:

• L'epidemia di Coronavirus 2019 (COVID-19) è iniziata in Cina nel dicembre 2019 e da allora si è diffusa in molti paesi del mondo. COVID-19 è causato da un nuovo virus (SARS-CoV-2). Anche la proteina spike SARS-CoV-2 (proteina S), codificata dal vaccino mRNA, è nuova. È stato descritto per la prima volta all'inizio del 2020. Sulla base della ricerca e della revisione di tutti i pareri del CHMP e delle decisioni della CE da dicembre 2019 in poi, si può concludere che la sequenza amminoacidica della proteina bersaglio codificata dall'mRNA non condivide la stessa parte terapeutica dell'attivo sostanza(i) precedentemente autorizzata(i) nel medicinale(i) per uso umano.

• Il principio attivo del vaccino mRNA COVID-19 è l'mRNA. Ad oggi, non esiste un singolo prodotto di mRNA autorizzato in uno o più medicinali per uso umano che codifichi una specifica proteina bersaglio. Gli unici prodotti a base di RNA approvati nell'UE sono gli siRNA che agiscono silenziando l'mRNA delle proteine ​​coinvolte nel causare una malattia:

1) Onpattro (EPAR 2018) è un oligonucleotide a doppio filamento sintetizzato chimicamente. Il filamento senso e il filamento antisenso del siRNA contengono ciascuno solo 21 nucleotidi (EPAR). Onpattro è progettato per interferire con la produzione proteica di una forma anormale della proteina transtiretina (TTR).

2) Givlaari (EPAR 2020) è un oligonucleotide a doppio filamento sintetizzato chimicamente. Il siRNA è composto da una combinazione di 2'F e 2'O-metil nucleotidi, coniugati a un ligando triantennario N-acetil galattosammina (GalNAc) per facilitare la consegna del siRNA al fegato. Givlaari è progettato per interferire con la produzione di RNA dell'enzima delta-aminolevulinato sintasi 1 (ALAS1).

In sintesi, si può escludere che ulteriori ricerche in database di sostanze chimiche e farmaci come ADISINSIGHT, EMBASE, IMSRESESEARCH, ecc. rivelino qualsiasi prodotto mRNA che codifica per la proteina SARS-CoV-2 S.

3. Conclusioni sugli aspetti di qualità

Sulla base della revisione dei dati, BNT162b2 (mRNA 5'capped che codifica per la proteina Spike SRAS-CoV-2 a lunghezza intera) è una sostanza biologica non precedentemente autorizzata in un medicinale per uso umano nell'Unione Europea. Pertanto, BNT162b2 rientra nel primo trattino dell'"Allegato 1 Definizione di una nuova sostanza attiva" dell'Avviso ai richiedenti 2A capitolo 1.

4. Conclusioni generali

Sulla base della revisione dei dati, BNT162b2 (mRNA 5'capped che codifica per la proteina Spike SRAS-CoV-2 a lunghezza intera) è una sostanza biologica non precedentemente autorizzata in un medicinale per uso umano nell'Unione Europea.

5. Elenco delle domande

Non applicabile.

RISERVATO

Consulenza scientifica Relazione congiunta

<Vaccino COVID-19 (ricombinante, adiuvato)>

Poiché questo rapporto può contenere informazioni riservate relative ad altri prodotti (si prega di evidenziare), non verrà rilasciato al Richiedente.

Nome di fantasia: {vaccino COVID-19 (ricombinante, adiuvato)}

Principio attivo: {Proteina ricombinante derivata dalla proteina Spike delta TM di prefusione SARS CoV2}

Gruppo farmacoterapeutico: {Codice ATC: J}

Indicazione/i: {immunizzazione attiva per la prevenzione dell'infezione da SARS-CoV-2 e/o delle malattie associate}

Richiedente: {Sanofi Pasteur}

Coordinatori, <Paese>: {Mario Miguel Rosa, PT e Walter Janssens, BE}

Revisore alla pari: {}

Esperti (origine, CoI): Felix Carvalho (non clinico): FFUP, Infarmed

Discussione plenaria prevista: scegliere un elemento.

DM ha proposto: Scegli un articolo.

A. Profilo di consulenza

• Indicazione del prodotto e del target

Questo prodotto è destinato all'immunizzazione attiva per prevenire l'infezione da SARS-CoV-2 e/o la malattia associata.

L'antigene candidato è un trimero di prefusione stabilizzato della proteina SARS-CoV-2 S Il precursore della proteina S viene scisso per formare subunità associate in modo non covalente, S1 e S2 La proteina S appare sulla superficie del virus come una struttura simile a un fungo, contenente un cappuccio di tre subunità S1 e uno stelo di tre subunità S2.

• Stato normativo (licenza esistente, precedenti SA, ecc.)

Attualmente non esiste un vaccino approvato per l'infezione da SARS-CoV-2 o la malattia associata.

La precedente interazione CHMP-SAWP consisteva in: 1) un parere scientifico rapido iniziale: la lettera di consulenza finale è stata emessa il 05 giugno 2020 (procedura n.: EMEA/H/SA/4562/1/2020/III); 2) Una consulenza scientifica pediatrica rapida: la lettera di consulenza finale è stata emessa il 23 ottobre 2020

(Procedura n.: EMEA/H/SA/4688/1/2020/PED/II); e una consulenza scientifica rapida di follow-up (clinica): la lettera di consulenza finale è stata emessa il 10 novembre 2020 (procedura n.: EMEA/H/SA/4562/1/FU/1/2020/II).

• Ambito delle domande <Qualità/Non-clinico/clinico>

Ci sono due domande non cliniche.

B. Contenuto del consiglio

• Panoramica di alto livello dell'impostazione dei consigli

La strategia proposta per il programma non clinico riguardante sia la sicurezza per la fase clinica che la valutazione dell'immunogenicità e dell'efficacia può essere concordata con alcuni commenti e consigli. I dati devono ancora essere forniti. Se emerge un segnale di sicurezza da studi clinici o preclinici, potrebbero essere necessari altri studi preclinici dedicati.

• Messaggi chiave di risposte a tutte le domande

Q1: Accordo sul programma di sicurezza preclinica

R1: Il CHMP è d'accordo con il programma di sicurezza non clinico proposto, in attesa di una valutazione dei dati che saranno disponibili. Se durante gli studi proposti o durante le sperimentazioni cliniche emergessero nuovi problemi di sicurezza, potrebbe essere necessario affrontarli con studi sugli animali dedicati. Data l'assenza di allerta sugli organi riproduttivi nello studio iniziale di tossicità a dose ripetuta (studio n. 5003471), il richiedente intende condurre lo studio DART parallelamente alla Fase III utilizzando un lotto di Fase III. Questa posizione è approvata, subordinata all'inclusione di metodi contraccettivi appropriati per le donne in età fertile negli studi clinici e alla raccomandazione sulla contraccezione e sui test di gravidanza pubblicata dal CTFG.

Q2: Concordanza con la strategia proposta per la valutazione dell'immunogenicità e dell'efficacia

A2: La strategia proposta è in linea con le raccomandazioni sui dati che dovrebbero essere disponibili prima dell'inizio degli studi clinici di fase III. Sia i criceti siriani che i macachi Rhesus mostrano caratteristiche rilevanti dell'infezione da SARS-CoV-2. Oltre a mostrare la protezione del vaccino contro le conseguenze dell'infezione con il virus, gli studi dovrebbero anche consentire di ottenere una visione preliminare del potenziale aumento delle malattie respiratorie indotto dal vaccino. L'analisi del rapporto tra i titoli leganti e neutralizzanti il ​​virus, valutando le citochine associate a Th1 e Th2 al momento del challenge nei gruppi vaccinati rispetto a quelli di controllo, nonché l'analisi della patologia negli organi bersaglio tramite la patologia macroscopica nei polmoni e le analisi istopatologiche degli organi bersaglio ( ie polmoni, turbinati nasali e tratto gastrointestinale) sono considerati importanti per l'individuazione di una malattia avanzata. L'analisi degli anticorpi leganti rispetto a quelli neutralizzanti, il rapporto tra gli anticorpi IgG1 e IgG2a e l'identificazione delle risposte Th1/Th2 possono essere più sensibili dell'osservazione della patologia polmonare. I dati non clinici saranno utili per stimare i potenziali rischi prima dell'esposizione di un gran numero di partecipanti allo studio, ma in definitiva i dati clinici prevarranno a questo riguardo. Anche i dati sull'immunogenicità dei primi studi clinici (anticorpi neutralizzanti, bilancio Th1/Th2) dovrebbero integrare le informazioni disponibili. Non sono state fornite informazioni sulla somiglianza della risposta immunitaria all'adiuvante nei criceti rispetto all'uomo. Idealmente, la risposta del sistema immunitario all'antigene dovrebbe essere potenziata dall'adiuvante attraverso un meccanismo simile a quello previsto nell'uomo, non solo dal punto di vista dell'efficacia, ma anche per quanto riguarda la potenziale immunotossicità indotta dall'adiuvante. I

C. Temi critici del coordinatore per la discussione plenaria della SAWP

N / A

D. Bozza di domande per l'elenco dei problemi della riunione di discussione

N / A

E. Necessità di consultazioni e/o informazioni da precedenti consigli/concessioni

N / A

F. Commenti aggiuntivi per la presentazione plenaria della SAWP

Domande del richiedente

Osservazione generale

Non rientra nell'ambito di competenza del CHMP l'approvazione degli studi clinici. Si prendono in considerazione consigli per preparare le domande di sperimentazione clinica e in vista di qualsiasi futura domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. Le domande di sperimentazione clinica sono di competenza delle autorità nazionali competenti negli Stati membri in cui viene condotta la sperimentazione e dei comitati etici coinvolti.

Domande sullo sviluppo tossico-farmacologico

Domanda <1>

<L'EMA è d'accordo con il programma di sicurezza non clinico proposto?>

<L'EMA è d'accordo con la strategia proposta per la valutazione dell'immunogenicità e dell'efficacia nel programma non clinico?>

Posizione del richiedente

<L'efficacia non clinica del vaccino CoV-2 PreS dTM con AS03 sarà valutata in due specie animali, criceti e macachi rhesus. Entrambe le specie hanno dimostrato di essere suscettibili a una sfida con il virus SARS-CoV-2. La protezione contro la replicazione virale nei polmoni e la riduzione delle cariche virali nel tratto respiratorio superiore saranno misurate in entrambi i modelli, da tre a quattro settimane dopo l'immunizzazione eseguita secondo il programma utilizzato negli esseri umani (IM, iniezioni di 2 dosi a 3 settimane di distanza l'una dall'altra ).

Verrà condotto un ulteriore studio di immunogenicità nei macachi rhesus per documentare l'impatto dei cambiamenti di processo tra i lotti di vaccino di Fase I/II e di Fase III.>

Risposta del CHMP

<La strategia proposta per valutare l'immunogenicità e l'efficacia negli animali e la scelta delle due specie è considerata in linea con le raccomandazioni sui dati che dovrebbero essere disponibili prima dell'inizio degli studi clinici di fase III. Sia i criceti siriani che i macachi Rhesus mostrano caratteristiche rilevanti dell'infezione da SARS-CoV-2. Oltre a mostrare la protezione del vaccino contro le conseguenze dell'infezione con il virus, gli studi dovrebbero anche consentire di ottenere una visione preliminare del potenziale aumento delle malattie respiratorie indotto dal vaccino. L'analisi del rapporto tra i titoli leganti e neutralizzanti il ​​virus, valutando le citochine associate a Th1 e Th2 al momento del challenge nei gruppi vaccinati rispetto a quelli di controllo, nonché l'analisi della patologia negli organi bersaglio tramite la patologia macroscopica nei polmoni e le analisi istopatologiche degli organi bersaglio ( ie polmoni, turbinati nasali e tratto gastrointestinale) sono considerati importanti per l'individuazione di una malattia avanzata. L'analisi degli anticorpi leganti rispetto a quelli neutralizzanti, il rapporto tra gli anticorpi IgG1 e IgG2a e l'identificazione delle risposte Th1/Th2 possono essere più sensibili dell'osservazione della patologia polmonare. I dati non clinici saranno utili per stimare i potenziali rischi prima dell'esposizione di un gran numero di partecipanti allo studio, ma in definitiva i dati clinici prevarranno a questo riguardo. Anche i dati sull'immunogenicità dei primi studi clinici (anticorpi neutralizzanti, bilancio Th1/Th2) dovrebbero integrare le informazioni disponibili.

Non sono state fornite informazioni sulla somiglianza della risposta immunitaria all'adiuvante nei criceti rispetto all'uomo. Idealmente, la risposta del sistema immunitario all'antigene dovrebbe essere potenziata.

Traduzione di 10 pagine su 60 di n°3 documenti.

Scrivici, sostieni Liberate Oppression... riceverai tutti i documenti in originale.

                        Vivi Libero, Liberate Oppression ....